2024年最後一天，安斯泰來(ALPMY.US)旗下重磅藥佐妥昔單抗正式在中國核准上市。這是全球首個也是目前唯一獲批的CLDN18.2標靶藥：2024年10月，佐妥昔單抗率先獲FDA核准，之後順利登陸歐洲、日本等主要市場。
作為繼HER2之後全球胃癌藥物開發的熱門標靶，CLDN18.2全球競爭相當激烈。據Insight数據库显示，除已核准的佐妥昔單抗外，全球還有70多款藥物處於活躍狀態。在這之中，国产药占據绝对主动，不僅70款藥物中國產藥佔近90%，另外目前已經進展到臨床Ⅲ期的7款CLDN18.2標靶藥中，也全都被国产药占據。
但隨著佐妥昔單抗在全球率先獲批，原有競爭格局被打破，擁有“集團優勢”的國產藥開始奮起直追。
以科濟藥業為例，其自主研發的靶向CLDN18.2本身CAR-T療法——舒瑞基奧崙賽注射液，近日在治療胃癌的中國關鍵II期臨床試驗中取得重要突破，疾病控制率（DCR）鋼彈91.8%；信達生物最近也有大進展，其CLDN18.2抗體IBI343在日本的臨床研究目前已進入Ⅲ期，可望成為全球首款CLDN18.2 ADC新藥。另外，明濟FG-M108、奧賽康ASKB589、恆瑞SHR-A1904、康諾亞CMG901等CLDN18.2標靶藥近期也都有重大突破。
可以說，國產藥目前正猛踩油門，並試圖搶下在CLDN18.2靶點上首個核准的國產藥，以此來打破安斯泰來一家獨大的市場局面。
01 “神仙”標靶，大額BD不斷
從市場反應來看，CLDN-18.2是目前為止Claudin家族中最受關注的靶點，當然，這主要是因為其在胃癌、胰臟癌、食道癌以及肺癌等多種腫瘤中的高表達。
圖1.CLDN18.2在腫瘤組織的表達
據悉，在正常情況下，CLDN-18.2低量表達於胃黏膜分化上皮細胞，主要作用是完成細胞間的連接，而當CLDN-18.2被啟動時，又會使細胞膜功能受損，組織通透性增加，為腫瘤轉移打開“方便之門”，提示腫瘤增生分化和侵襲轉移。根據研究發現，CLDN-18.2可表達於胃癌高達60%-80%，因此被看做是胃癌治療領域的一匹“黑馬”。
這在BD層面也得到了正向回饋。例如首個核准藥佐妥昔單抗，其就是2016年安斯泰來豪擲14億美元從Ganymed Pharmaceuticals收購取得。
而在近幾年，國產藥也開始頻繁參與其中。2022年5月，Turning Point以超過10億美元的總價獲得禮新醫藥LM-302的部分開發及商業化權益；2022年7月，科倫博泰就SKB315與默沙東達成合作及獨家授權協議，交易總額超過9億美元；2023年2月，康諾亞和樂普共同宣布，將CMG901以超過11億美元的总价授权于阿斯利康；2023年10月，恆瑞醫藥宣布與默克就其自主研發的SHR-A1904達成獨家授權協議，潛在交易總額高達14億歐元。
據動脈網不完全統計，過去2年在CLDN-18.2靶點上的BD合作已經超過25起，涉及總金額近150億美元，並且頭部MNC均有加碼。
寒冬下還能如此“吸金”，這其中當然有原因。首先一點是在於市場，CLDN-18.2主要面向胃癌，而胃癌因為早期症狀難以察覺，再加上五年平均存活率極低，因此藥物需求龐大。根據弗羅斯特沙利文預計，2024年全球胃癌藥物市場規模已成長至221億美元，2030年將來到364億美元。龐大的潛力市場，無疑為急需找到新增長點的藥企提供了更多選擇。
其次是在關鍵的療效上，近年來，HER2、PD-L1、MET、FGFR-2等靶點相繼發力，為胃癌治療創造了許多可能性。CLDN-18.2作為新標靶，也不甘示弱，反倒有後來居上的勢頭，多款重磅藥在臨床上都有突破性表現。
圖2.信達IBI343關鍵臨床數據（圖源：信達JPM大會演講PPT）
以信達生物的IBI343為例，近日，其正式被CDE納入突破性治療藥物品種，這是對其療效上的絕對肯定。2024年6月，信達口頭公佈了IBI343在治療晚期胃或胃食道交界處腺癌（G/GEJ AC）的臨床數據，整體客觀緩解率為32.3%，疾病控制率為75.8%。另外還有恆瑞的SHR-A1904，根據其最新公佈數據，在G/GEJ AC治療上，其客觀緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。
最後一點是在市場競爭上，CLDN-18.2標靶目前有且僅有佐妥昔單抗一款獲批藥，整個市場版圖非常開放，“後來者”還有很多機會。
02 誰能拿下國內首支獲批藥？
事實上，隨著國產藥相繼發力，一個疑問當前也愈發響亮，即誰能率先撞線，成為首個在CLDN18.2標靶上核准的國產藥？
圖3. 7款CLDN18.2臨床三期標靶藥（數據來源：公開資料）
從目前來看，已經進展到臨床Ⅲ期的7款標靶藥物顯然更有機會，這其中包括3款單抗藥（明濟FG-M108、奧賽康ASKB589、創勝Osemitamab）和4款ADC藥物（靈新TPX-4589、恆瑞 SHR-A1904、康諾亞CMG901、信達IBI343）。
據悉，在CLDN18.2靶點上，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等形態百花齊放，但從臨床表現和佈局數量來看，單抗地位仍然无法撼动，比如最先跑出来的安斯泰来佐妥昔就属于單抗药。国产單抗药也是如此，研發進度普遍較快，3款單抗药都是在2023年9-10月開始啟動臨床Ⅲ期，這明顯早於同樣在Ⅲ期的4款ADC藥物。
當然，這主要是因為其形態特性，因為單抗是由單一B細胞克隆產生的抗體，再加上其技術路線成熟且研發成本較低，因此臨床進展較快。另外在關鍵的療效數據上，單抗同樣有話語權，在目前已公開的CLDN18.2單抗藥在治療晚期胃或胃食道交界處腺癌中，疾病控制率都在80%以上。正是因為如此，除明濟、奧賽康、創勝之外，石藥、君實、齊魯、再鼎等頭部藥企均有加碼，而且都有很大希望能拿下國內首批。
圖4.CLDN18.2 ADC代表性藥物臨床進展（數據來源：Insight）
單抗之外，緊隨其後的是ADC。從藥物機制上來說，ADC可以認為是單抗合併化療，只不過是化療藥物存在差異而已，但ADC藥物在機轉和組成上可能要優於單抗合併化療的組合方案。例如由康諾亞和樂普共同開發的CLDN18.2 ADC藥物CMG901，其就是由CLDN18.2單株抗體、可裂解的鏈結體和細胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）組成，而根據臨床數據來看，其在治療晚期胃或胃食道交界處腺癌上的客觀緩解率為75%，表現優異。
另外在安全性上，因為ADC是透過抗體作為“導航”，將化療藥物精準送入腫瘤細胞，因此能夠減少對正常細胞的傷害，從而使治療過程更加溫和有效。這在信達IBI343身上也得到了驗證，其在非頭對頭對比中，胃腸道不良事件、低白蛋白血症的發生率以及因不良事件而停藥的發生率都較低，因此被看做是全球首個開啟商業化旅程CLDN18.2 ADC的有力競爭者。
接著再聚焦到CAR-T，這同樣值得關注。據Insight数據库显示，目前全球正在研究的CLDN18.2 ADC多達21款，但主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。在這之中，進展最快的是科濟CT041，早在2021年，其就公布了初步临床疗效数據，結果顯示在主要是CLDN18.2中高表達的GC/GEJ患者中，ORR達到61.1%，這可以比肩某些ADC藥物。
不過，隨著研究的不斷深入，CAR-T的弊端開始逐步顯現。一方面是體現在關鍵臨床數據上的略微下降；另一方面則在於成本及支付能力上，CAR-T療法的高昂費用和研發成本，與當前國內支付環境和患者經濟承受能力形成了鮮明反差。
最後要提到的是雙抗。事實上，在前有單抗，後有ADC，旁邊還有CAR-T的市場格局下，雙抗目前在CLDN18.2靶點上並沒有受到太多關注。究其原因還是因為其臨床開發相對滯後，以及從目前公佈的CLDN18.2雙抗藥物臨床數據上來看，也沒有特別矚目。但這仍然是未來一股不可忽視的力量，這主要是因為其能透過多重機制發揮抗腫瘤作用，同時在安全性上也優勢明顯。
不難看出，現有CLDN18.2標靶藥各有利弊，至於誰能率先跑出，現目前還沒有標準答案，但硬性條件已逐漸清晰。
對此，某資深人士向動脈網談道，“一款理想的CLDN18.2標靶藥應該具備兩個關鍵性特徵，一個是高安全性，這取決於分子的選擇性，一旦選擇性不夠，就容易錯誤的與CLDN18.1結合，在影響藥物治療效果的同時，還會對人體帶來較大副作用；另一個是高親和力，在多數情況下，親和力越高，藥物表達能力越強，相應的抗腫瘤療效也越明顯”。當然，臨床進展層面的兌現速度以及選擇同樣至關重要。
03 珠玉在前，商業化向左還是向右？
從目前來看，CLDN18.2主要瞄向於胃癌，而胃癌又是一個極大的潛力市場，市場規模早已超過百億美元，並且仍在快速成長。但在該疾病領域，HER2已經率先實現了商業化，代表性藥物包括羅氏的曲妥珠單抗、默沙東的派姆單抗、恆瑞的阿帕替尼以及榮昌生物的維迪妥昔單抗。
圖5. 中美CLDN18.2 抗體不同適應症市場規模（圖源：浙商證券）
在這之中，羅氏旗下的曲妥珠單抗表現最為強勢，2024年前第三季銷售額為12.44億瑞士法郎，年成長58%，在全球市場中佔據了主導地位。國內表現突出的是恆瑞自研藥阿帕替尼，2023年全球銷售額突破百億大關，來到108億元。
因此，珠玉在前，CLDN18.2想要後來居上，需要拿出更多硬實力的同時，也要學會另闢蹊徑。
首先一點是在獲批速度上，要加快上市進度，搶奪市場先發優勢。這一點尤其重要，對此，某資深投資人強調，“因為CLDN18.2的疾病領域遠不及PD-1廣泛，後來者不會有多樣性的適應症選擇，所以需要在速度上取勝，並以此抓住市場先機。”
其次是盡可能拓展更多適應症，擺脫單一市場性依賴。據悉，CLDN18.2除了高表達於胃癌，另外在胰臟癌、食道癌以及肺癌等多種腫瘤中同樣可以高表達，而這都是CLDN18.2標靶藥的潛在機會。以信達IBI343為例，2024年6月，IBI343正式獲FDA授予快速通道資格（FTD），擬用於至少接受過一種系統性治療的CLDN18.2表達陽性的晚期胰腺導管腺癌。
最後是要把握更多變現機會，包括但不限於出海或者BD、收併購等。在當前市場環境之下，創新藥也尋求更多變現機會，而從近一兩年來看，出海、BD等方式備受推崇，已有不少成功案例。CLDN18.2標靶藥完全可以效仿，比如在出海上，目前就有IBI343率先跨出了一步，在日本的臨床研究目前已進入Ⅲ期，上市在即。另外在BD上，除現有案例之外，還有諸多大額合作正在排隊之中，這主要集中在Ⅱ期標靶藥，並且都有望在今年上半年兌現。
對此，某資深人士談道，“隨著市場整體收緊，當前創新藥的比拼不僅體現在技術和臨床表現上，變現能力同樣至關重要，尤其是對於CLDN18.2這類新興靶點，目前對於商業化能力的表現特別重視。所以，抓住一切變現手段及時取得現金流，並將其投入更多適應症的開發，顯然是更理想的選擇。”
事實上，隨著佐妥昔單抗在全球範圍內的廣泛獲批，經過多年長跑的CLDN18.2就已經從藥物Modality和速度的競爭，快速轉向臨床價值的商業化比拼。而在這場已經打響的大戰中，諸多國產創新藥物正向佐妥昔單抗發動猛攻，勢必撼動安斯泰來目前的霸主地位。
本文轉載自微信公眾號 “動脈網”，作者：牟磊；FOREXBNB編輯：劉璇
