要站在巨人肩膀上。
GLP-1雙雄司美格魯肽和替爾泊肽，2024年合計銷售額將突破400億美元，由此催生的增肌藥物市場需求也是巨大的。
禮來手握下一代藥王替爾泊肽，與之合作的CDMO、Biotech皆成贏家。禮來（LLY.US）正急切地尋找替爾泊肽的伴侶藥物，ActRII抗體成為最佳選擇之一。
一家中國Biotech站到禮來肩上。
禮來將負責在美國為來凱醫藥ActRII增肌減脂藥物LAE102執行一項I期臨床研究並承擔相關費用，而來凱醫藥保留LAE102的全球權益。這裡面資訊量好大，讓人一時緩不過來。
禮來為何如此重視ActRII增肌減脂藥物?在重金收購全球進度第一的Bimagrumab(ActRIIA/B單抗)之後，又出錢出力為全球進度第二的LAE102(ActRIIA單抗)做I期臨床，難道ActRIIA/B雙靶點不如ActRIIA單靶點?
LAE102命運系於I期臨床數據，如果符合預期，來凱醫藥(02105)將收穫大金額的BD交易?
ActRII通路中的重點藥物 據智慧芽
01 超級身材的秘密
ActRII牛不牛，先看比利時藍牛。
比利時藍牛超級身材的秘密，源自於生產肌肉生長抑制素(GDF-8)的基因發生突變失效，從而產生更多肌纖維。而ActRII是GDF-8的主要受體，抑制ActRII可望達到比單純抑制GDF-8類似或更好的增肌效果。
ActRII存在於脂肪和肌肉細胞中，透過ActRII受體發出的訊號會導致脂肪堆積和肌肉萎縮。脂肪組織中，透過 ActRII 受體的激活素訊號直接促進脂質儲存，是內臟脂肪累積和肥胖的關鍵驅動因素，因而阻斷脂肪細胞中的ActRII訊號傳導，可促進脂肪代謝;肌肉組織中，透過ActRII受體發出的訊號會抑制肌肉生長並促進肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素訊號傳導可以促进肌肉再生。總之，阻斷ActRII 訊號有望在減少脂肪堆積的同時，促進肌肉增加。
ActRII抗體是替爾泊肽的絕配，在增益減重效果同時，還能為GLP-1RA藥物造成肌肉流失的缺點打上補丁。多項臨床研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質量構成的瘦體重(又稱去脂體重，Lean Mass)，而肌肉流失會增肌罹患心血管疾病、骨質疏鬆症的風險。
2023年7月，禮來以19.25億美元收購Versanis Bio獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。今年10月，禮來正式啟動Bimagrumab合併替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。
在被禮來收購前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗第48週數據顯示，可使受試者脂肪質量減少20.5%(減重效果與替爾泊肽基本相當)，腰圍減少9.0公分，瘦體重增加3.6%，而且患者正在停止治療12週內並未觀察到體重反彈。
來凱醫藥創辦人呂向陽博士是Bimagrumab的共同發明人。
02 藥王急尋伴侶
呂向陽對ActRII標靶研究已累積超過20年經驗，是全球權威專家。依照藥物迭代研發的特點，相比Bimagrumab，來凱醫藥LAE102在安全性和藥物機制方面應有改進，這也可能是吸引禮來兩邊下注的原因。
改進版
儘管靶向ActRII受體能夠全面阻斷骨骼肌生長抑制訊號，但同時也會造成多種配體的廣譜抑制，可能有潛在的安全性隱患。
Bimagrumab臨床II期安全數據
Bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發生在治療早期，在IIa期臨床試驗中，有5例患者(14%)因為不良事件而導致研究終止。Bimagrumab是ActRIIA和ActRIIB雙標靶抑制劑，這些不良反應到底是哪個標靶造成的?相信禮來也非常希望能進行更多驗證，所以有意透過臨床試驗進一步比較。
來凱醫藥基於ActRIIA/ActRIIB兩個Ⅱ型受體針對四個配體(ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11)的活性差異，以及整條通路在不同疾病中的作用，共佈局3款ActRII標靶藥物，LAE102(ActRIIA單抗)主攻增肌減脂，LAE103(ActRIIB單抗)、LAE123(ActRIIA/B單抗)適應症主要是肌肉萎縮症及其他疾病適應症。
根據來凱醫藥公佈的DIO模型，LAE102和LAE103都對瘦體重有增加效果，而LAE102更显著，並且LAE102與司美格魯肽可協同減脂。
LAE102選擇單一標靶ActRIIA，這種相比Bimagrumab的差異化設計，有可能達到安全性更佳、同時增肌減脂的效果。
皮下注射
ActRII抗體作為GLP-1RA伴侶藥物也應該可以皮下注射。
來凱醫藥則在今年10月啟動了LAE102單次劑量遞增研究的皮下注射(SC)部分，目標是2024年底前完成單次劑量遞增研究。
與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢病患者長期使用較有優勢，也更易與GLP-GLP-1RA藥物聯用，對擁有GLP-1RA藥物的大藥商有更大吸引力。
BD金額
2024H1，全球25家Biotech被收購，其中6起併購案超過20億美元，15起併購案超過10億美元。收購Biotech的目標，當然是取得對方的核心管線資產。
在減重創新療法領域，MNC出手更重，也越來越早。去年，Bimagrumab被禮來收購是在IIa期臨床完成、IIb期臨床入組的階段;今年10月，禮來14億美元佈局雙靶點減重療法，在KeyBioscience的DACRA(胰淀素/降鈣素受體雙重激動劑)新分子I期完成、II期還沒開始即出手。
BD的臨床階段越來越靠前，國內創新藥計畫出海也在反映這一趨勢。據國盛證券統計，2023年中國創新藥License-out，臨床前項目佔比34%，I期臨床項目佔比26%，上市後專案佔比23%，II/III期臨床及申請上市階段佔比均低於10%。
據智慧芽數據，標靶ActRII通路的減重藥物全球進入臨床階段的僅有Bimagrumab和LAE102，稀缺資源引得禮來搶先佔位。
後GLP-1時代，龐大的增肌需求已不容置疑，ActRII抗體的增肌效果已由Bimagrumab驗證，悬念是安全性还有待後续更多临床数据驗證。
LAE102的I期臨床數據讀出至關重要，期待一個超級BD。
來凱醫藥探索的是一種全新出海模式，MNC崎手內，看數據買單，而Biotech高潛力管線資產在得到數據背書後，也有資格待價沽。
GLP-1賽道越來越捲，來凱醫藥示範的是一種參與熱門賽道的正確方式，增肌減脂將是GLP-1賽道差異化和新一代產品競爭力的重點。
本文轉自微信公號“阿基米德Biotech”，FOREXBNB編輯：李程
