過去 30 年，靶向調節免疫反應的信號通路成爲治療自免疾病“炙手可熱”的方法。據醫藥魔方統計，2024 年全球藥品銷售額 TOP100 中，腫瘤與自免領域依然佔據市場主導地位，其中自免領域19款藥物總收入高達998.85億美元。Dupixent憑藉141.79億美元销售额首度超越Humira，完成自免領域藥王的權杖交接。
近日，Nature Reviews Drug Discovery期刊上發佈了一篇名爲《Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases》的文章，主要分析了2020-2024年間自免疾病藥物靶點發展趨勢，重點聚焦2024年處於II期、III期臨牀以及上市階段的產品的TOP15靶點，並與2020年進行了比較，而下一个药王或许就将从这些靶點中诞生。
驗證Nature靶點熱度及管線佈局情況
該論文對近 5 年在研的 92 個自免相關靶點或靶點組合進行統計，發現正在開發的自免藥物數量從 2020 年的 131 種增加到 2024 年的 193 種，“暴增”47%。
在這些靶點中，IL-1 受體相關激酶 IRAK4 備受研發人員關注。因爲它具有以單藥抑制整個IL-1家族(IL-1, IL-18, IL-33和IL-36)和toll樣受體的潛能。經NextPharma數據庫檢索，目前該靶點全球總共有62款藥物處於活躍研發狀態，開發狀態火熱。其中IRAK4抑制劑賽道中有21個玩家，IRAK4 Protac賽道有20個玩家，並且逐步出現佈局多靶點的賽道玩家，如IRAK4/IRAK1雙靶點抑制劑已有6個玩家。
此外，藉助NextPharma賽道排名功能可以清晰看到賽道中各管線的研發階段和排名身位，目前IRAK4抑制劑賽道由Gilead的edecesertib暫時領跑排名賽道第1，而中國僅朗來科技的MY004567追趕上了MNC步伐，排名第4。不過在中國研發賽道排名上朗來科技則是拔得頭籌，領先其餘企業。除此之外，國內其餘企業所佈局的管線還處於臨牀前早期階段。
降低“首創靶點”研發風險
通過Nature的學術前瞻性+TOP20MNC佈局賽道的相對確定性，製藥企業可以針對那些“MNC已押注、國內未內卷”的領域進行立項佈局，來降低“首創靶點”研發風險。
作者在論文中有提到IL靶向FIC藥物開發機會包括IL-4、IL-33和IL-18等靶點。利用機會洞察模塊，企業研發人員便可以對這些靶點競爭情況進行快速驗證。例如IL-18這個靶點，TOP20MNC中已有4家企業針對IL-18單抗、重組IL-18、雙抗等幾個賽道開始佈局，其中進展最快的是諾華的IL-18/IL1β雙抗MAS825，目前已進入III期臨牀階段，國內僅有1家企業佈局此靶點，爲徐州醫科大學的IL-18溶瘤病毒療法ZD55-IL-18，目前還處於臨牀前研發狀態。IL-18靶點的FIC機會，中國已錯失先發優勢，但目前競爭強度較小，仍存在佈局空間。
此外，IL-33靶點也存在同樣的佈局機會，目前TOP20MNC中Sanofi、Roche、AZ以及Pfizer等4家企業已有佈局，但即使在最爲火熱的IL-33單抗賽道上，國內也僅有荃信生物與三生國健兩家企業佈局，且管線均處於申報臨牀階段，其餘企業仍有入局空間。
未來幾年，自免領域有望繼續誕生多款FIC療法。在皮膚病學領域，安進的rocatinlimab(OX40單抗)和賽諾菲的amlitelimab(OX40L單抗)是靶向OX40/OX40L T細胞激活軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產生的關鍵上游調節因子。COPD患者也有望受益於一類新型治療藥物：IL-33單抗itepekimab及tozorakimab均處於III期臨牀。
此外，靶向CD40/CD40L軸可能爲系統性疾病帶來新的治療方案，包括治療Sjögren綜合徵的dazodalibep(CD40L拮抗劑)和治療系統性紅斑狼瘡的dapirolizumab (CD40L單抗)。
本文轉自“醫藥魔方”微信公衆號，FOREXBNB編輯：宋芝縈。
