在近期公布的2024年三季度财报中，增收不增利，持续亏损加上大股东的减持令“PD-1四小龙”中的君实生物(01877，688180.SH)面临更大的市场压力。
增收不增利，砍研发费用减亏
与国内众多创新生物医药企业相似，君实生物在2024年三季度财报中仍未实现盈利。根据最新公布的财务数据，今年前三季度君实生物营业收入达到12.71亿元人民币(单位，下同)，较去年同期增长了28.87%;亏损额为9.27亿元，同比缩窄34.12%;单季度来看，第三季度君实生物实现营业收入4.85亿元，同比增长53.16%，亏损额为2.82亿元，同比收窄31.05%。
多年过去了，以PD-1起家的君实生物，收入仍靠特瑞普利单抗。财报显示，特瑞普利单抗在国内市场前三季度的销售收入约为10.68亿元，同比增长60%，其中第三季度的销售收入约为3.97亿元，同比增长79%。据此估算，特瑞普利单抗这一产品占到了君实生物前三季度总营收的84%。
虽然产品营收大幅增长，但君实生物的亏损收窄并非产品营收所致，而是源于费用加强管理所致，主要为砍研发费用。财报显示，前三季度君实生物研发费用为8.74亿元，较去年同期的12.71亿元减少31.24%，占营业收入的比例从128.81%降至68.78%。对此君实生物表示公司将资源聚焦于更具潜力的研发项目。另外，前三季度公司的销售费用并未下降，销售费用仍增长23.47%。
值得一提的是，2019年至今，君实生物累计亏损额超过87亿元。虽然截至2024年前三季度君实生物的货币资金及交易性金融资产余额合计30.45亿元，但因常年高研发支出，按其过往的烧钱来看，若不对研发费用进行管控，且商业化没有更多进展的情况下，这些资金也就能撑3年左右。
大单品PD-1“早起晚集”
作为国内首家PD-1，君实生物曾经也是风光无限。据FOREXBNB了解，君实生物成立于2012年，2015年在新三板挂牌，2018年12月，君实生物的核心产品君实生物的核心产品特瑞普利单抗获NMPA批准上市，用于黑色素瘤的二线治疗，为首款获批的国产PD-1单抗。同年，君实生物在港交所上市。
在肿瘤治疗领域，PD-1药物的出现具有变革性意义。彼时国内PD-1竞争格局良好，君实生物PD-1获批的时候，进口的两款PD-1刚在国内获批，国内的PD-1市场刚拉开序幕，因此作为国产首款PD-1，君实生物的特瑞普利单抗被行业所看好。
然而事与愿违。君实生物的PD-1销售一直欠佳，颇有“起了个大早，赶了个晚集”的意味。
财报显示，2019年至2023年，特瑞普利单抗的销售额分别为7.7亿元、10亿元、4.1亿元、7.4亿元以及9.19亿元。而其他的PD-1企业，尽管适应症有所差异，但销售额差距已经拉开，可比公司如信达生物，同期其PD-1销售收入分别为10.2亿元、22.9亿元、19.77亿元、20.1亿元以及28亿元。
虽然PD-1销售额的持续低迷，但在出海方面，君实生物又迎来利好消息。2023年10月，特瑞普利单抗获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市，获批两项适应症，成为中国首个获得FDA批准上市的自主研发和生产的创新生物药。
但从销售的角度看，其在美国获批的适应症主要是鼻咽癌，这是个小适应症，美国每年鼻咽癌新发病例大约2000例，带来的销售增量有限。
根据君实生物与美国市场的合作伙伴Coherus达成的商业化协议，君实生物能够获得Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。广发证券预测，君实生物2024年、2025年在PD-1上获得的海外销售分成分别为0.5亿元、2.1亿元。
不论在国内市场还是国外市场，作为基石性大单品的PD-1赛道已经是红海一片，各家公司在这个产品上可以挖掘的是差异化的适应症，君实生物现在瞄准的是围手术/辅助治疗。特瑞普利单抗相关在研适应症覆盖了全国高发癌种，包括胃癌、肝癌、肺癌、食管鳞癌在内的围手术/辅助治疗都处于III期临床阶段，其中联合化疗用于可手术非小细胞肺癌围手术期治疗的新药补充申请已获批上市。
这意味着如果上述新适应症获批，特瑞普利单抗针对上述肿瘤的用药窗口期将大幅扩大，但围手术期的临床没那么好做，落地仍有很长一段时间。
君实生物的另一看点是昂戈瑞西单抗注射液，已经获得国家药监局批准上市。
新药获批上市之际，大股东减持遭市场质疑
昂戈瑞西单抗是一种PCSK9抑制剂。据FOREXBNB了解，PCSK9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexintype9)是一种肝源性分泌蛋白，主要在肝脏中合成，但也在其他器官如肠道、心脏、胰腺等中表达。
PCSK9的主要功能是调节血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。它通过与肝细胞表面的LDL受体(LDLR)结合，促进LDLR的内化和降解，从而减少LDL颗粒的清除，导致血液中LDL水平升高。PCSK9不仅影响LDLR，还可以调节其他LDLR家族成员，如ApoER2和VLDLR的降解，以及其他细胞表面蛋白的降解，如CD36和ACE2等。
除了调节LDL-C水平，PCSK9还参与多种生物学过程，包括神经系统发育、神经细胞凋亡和调节钠通道、胰岛细胞功能等。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、氧化型LDL(ox-LDL)、甘油三酯显著相关，并且PCSK9基因的遗传变异使其成为高胆固醇血症治疗和心血管疾病预防的潜在靶标。
心血管疾病(CVD)是全球第一大致死疾病，约占全球死亡总人数的30%。其中动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)又是导致死亡的主要原因。ASCVD的发生涉及多个风险因素，以LDL-C或胆固醇升高为特点的血脂异常是重要危险因素，降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。因此，PCSK9强势助攻临床大需求。
截至目前，全球共获批了6款PCSK9抑制剂，一款药物正申请上市，处于临床阶段的管线共36条，III期4条，II期9条，I期23条。其中，获批的6款PCSK9抑制剂中包括5款单抗和1款siRNA药物。
得益于PCSK9抑制剂较强的降脂效果和良好的安全性、耐药性，PCSK9抑制剂上市后销销售额持续大增，2022年安进的依洛尤单抗实现营收12.96亿美元，2023年上半年依洛尤单抗销售额8亿美元，同比增长24%。再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗2022实现营收
4.67亿美元;2022年，Inclisiran销售额达到了1.12亿美元。2023年上半年，Inclisiran上半年销量增长了近3倍，同比增长293%，达到1.42亿美元。
而这仅仅只是针对降脂这一适应症，除降脂作用外，已有研究表明PCSK9抑制剂在脓毒症、部分肿瘤、部分病毒感染等疾病的治疗中具有潜在的应用价值。目前PCSK9抑制剂主要有McAb抑制剂、多肽、核酸药物、小分子药物以及疫苗类药物。不难看出PCSK9抑制剂市场潜力巨大。
在国产PCSK9抑制剂中，君实生物第三款获批上市，从时间上来看，也是国内第一梯队企业。但国内市场早期一直被国际巨头所包围，目前国内上市的有信达、康方以及君实，以及申请上市的恒瑞医药。从PD-1的销售也能看出，君实生物的销售能力弱于其他，因此其PCSK9抑制剂能否从中脱颖而出仍是大问题。
值得注意的是，在君实生物PCSK9抑制剂刚上市之际，其第三大股东上海檀英及其关联方上海檀正宣布计划减持股份，这是该股东自2017年投资以来的首次减持，让人不断猜测其背后动机。
据悉，君实生物第三大股东上海檀英持有君实生物7.77%的股份，是公司第三大股东。根据2024年9月25日的公告，上海檀英和上海檀正计划在2024年10月23日至2025年1月22日之间，通过集中竞价或大宗交易的方式减持不超过739.27万股，占公司总股本的0.75%。
上海檀英背后的主要人物是知名投资人林利军，他通过上海檀英间接持有君实生物近7.77%的股份。自2017年1月首次投资君实生物以来，这是上海檀英首次宣布减持。林利军曾担任君实生物非执行董事，直到2022年卸任，目前仍担任公司董事。
可以说在今年的第四季度开始，君实生物的收入来源可以不依赖PD-1，然而这时候大股东减持不免令市场担忧，尤其是在公司持续亏损的背景下，股东的减持可能会对市场信心造成进一步的打击。
结语
作为国产PD-1之首，先发优势未能为君实生物转化为市场领先地位，且持续亏损和大股东减持给公司带来了额外的市场压力。新药昂戈瑞西单抗的获批上市为公司带来了新的增长点，但面对激烈的市场竞争和不断变化的行业环境，君实生物能否在PCSK9抑制剂市场中分得一杯羹，以及如何优化其产品管线和财务状况，将是市场和投资者关注的焦点。
