当前正是第三季度财报季，中国疫苗行业在当前经济周期波动下业绩承压，以往热卖的疫苗大品种也在面临国内市场进一步降价竞争的挑战。作为生物医药细分赛道的国产创新疫苗行业，如何寻找到一条破局企稳，拨云见日的路径，是决定各国产疫苗厂家未来商业生死的核心战略考量。
与此同时，近期创新生物药其他细分赛道，例如双抗，创新小分子药，核药等领域，均有国产企业自主研发的潜在同类最佳(Best-in-Class)生物资产，被国际大药企(MNC)以数千万甚至数亿美金购买其海外权益。这表明在2018年至2021年受到资本热潮孵化的中国生物创新药赛道上，真正有自主研发创新实力的国产生物创新药企业代表，正在引领中国创新生物资产“出海”。在这样的行业大趋势下，我们期待具备自研创新疫苗出海能力的国产创新疫苗企业也尽快趁浪扬帆。以实力过硬的自研创新疫苗产品“出海”广袤的国际市场，很有可能是国产疫苗行业破局当前国内运营挑战的唯一可行性路径。在这个思路下，2021年底港股上市的三叶草生物(02197)进入我们的视野。
三叶草生物拥有自研的Trimer-Tag (蛋白质三聚体化)疫苗开发技术平台，且该技术平台已得到全面验证: 基于该技术平台自研的新冠疫苗 (SCB-2019) 在全球八个国家、五大洲有近4万人入组多项III期临床试验，后在中国获得紧急使用授权(EUA)。从2023年中开始，三叶草生物以其自研新冠疫苗所累积的丰富经验和资源，结合自身技术平台特点，以潜在商业价值最大化为导向布局管线研发，开始集中快速推进自研的呼吸道合胞病毒(RSV)候选疫苗SCB-1019。2023年12月初，三叶草生物宣布启动RSV候选疫苗I期临床试验，成为中国首家开发 RSV PreF (基于融合前构象的F蛋白) 疫苗并进入人体临床试验阶段的疫苗公司，这坚定了三叶草生物在中国RSV领域的领跑地位。
很快，2024年4月和6月三叶草生物分别披露其二价RSV候选疫苗SCB-1019 Ⅰ期临床试验在年轻成年人和老年人群组获得积极初步数据。短短四个月后，三叶草生物又成为全球首家公布其RSV候选疫苗与已获批商业化的国际龙头RSV疫苗产品头对头临床试验结果的厂家，引来全球同行及资本市场的高度关注。当下全球已经有三家大药企巨头拥有已获批的针对老年人的RSV疫苗产品，三叶草生物自研的RSV候选疫苗又有何高度差异化的优势能够实现弯道超车，从而达到最终出海的战略目的，值得深究和关注!
潜在同类最佳，SCB-1019崭露头角
10月29日，三叶草生物发布公告称，其在I期临床试验中评估未使用佐剂的二价RSV PreF-三聚体亚单位候选疫苗SCB-1019与GSK使用AS01E佐剂的RSV疫苗AREXVY进行头对头比较后，在老年人受试者中获得了更多积极的免疫原性和安全性数据。
免疫原性方面，在第28天，未使用佐剂的SCB-1019诱导的RSV-A和RSV-B中和抗体几何平均滴度(GMTs)分别约为30500IU/mL及32000IU/mL;而AREXVY诱导的RSV-A和RSV-B中和抗体几何平均滴度(GMTs)分别约为26700IU/mL及37700IU/mL;安慰剂组分别约为3300IU/mL及2900IU/mL。
安全性方面，与GSK使用AS01E佐剂的RSV疫苗AREXVY(76.7%)相比，未使用佐剂的SCB-1019(16.7%)的局部不良事件(AEs)发生率明显较低。
表明，SCB-1019的耐受性总体良好，且SCB-1019的局部和全身不良事件(AEs)总体较轻，与生理盐水安慰剂组相当。
值得一提的是，在全球已经商业化上市的RSV疫苗中，从销售数据来看，GSK的AREXVY可以说是RSV疫苗届的扛把子，因此三叶草生物公布其未使用佐剂的RSV候选疫苗SCB-1019与GSK使用AS01E佐剂的AREXVY头对头临床试验结果，且数据相当积极：效价相当的同时安全性更优，足见三叶草生物的SCB-1019有成为同类最佳的潜力。
据FOREXBNB了解，RSV是一种常见的呼吸道病毒，目前市面上并没有特效药，只能针对RSV感染引发的并发症进行对症治疗，因此接种疫苗进行主动预防是当下避免RSV重症感染和减少死亡的关键有效措施。
事实上，自20世纪60年代以来，开发RSV疫苗一直是WHO的一个优先事项。由于RSV病原体致病机理复杂，因此多年来很多大药企都在RSV疫苗开发上折戟。
直到去年，也就是2023年，GSK宣布其呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗Arexvy获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于老年人群体预防RSV感染导致的下呼吸道疾病，才成功实现了RSV感染零预防的突破。
目前，全球范围内有四款RSV疫苗、预防药物获批上市，分别是葛兰素史克(GSK)研发的Arexvy、辉瑞(Pfizer)研发的ABRYSVO、赛诺菲和阿斯利康研发的Nirsevimab(尼塞韦单抗)以及Moderna研发的mRNA-1345。
从技术路径和保护效力上看，GSK和辉瑞的RSV疫苗都属于重组蛋白路线。GSK的AREXVY是单价RSV疫苗，使用了佐剂，保护力比其他RSV疫苗高，达到82.6%，预防严重RSV相关下呼吸道疾病的保护效力达到94.1%;辉瑞二价的RSV疫苗保护力则在60%上下;Moderna的单价RSV疫苗今年5月才上市，技术路线是mRNA，保护效力也在80%以上，然而今年年中CDC披露该单价RSV疫苗有效保护效力不足以覆盖一个完整流行季节，在接种8个月后就会下降到不足50%的保护效力。mRNA技术路线的RSV疫苗商业化前景堪忧，Moderna的股价也从6月底至今跌去近50%。而同期公布的以重组蛋白路线为主的GSK和辉瑞的RSV疫苗，其保护效力持久性在2年左右。因此当下从保护效力和保护持久性角度而言，重组蛋白路线的RSV疫苗优于mRNA路线的RSV疫苗。
从目前商业销售结果上看，GSK的RSV疫苗占据优势。2023年，GSK的RSV疫苗销售额为15.64亿美元，辉瑞的则实现8.9亿美元的销售额，只有GSK的一半。GSK公司CEO艾玛·沃姆斯利曾表示，其RSV疫苗已占据美国三分之二的市场。
尽管RSV疫苗的首次销售在一个季度就创下近13亿美金的行业记录，全球RSV疫苗能否成为下一个百亿美金大单品取决于未来重复接种的市场机会。而两款已获批商业化的重组蛋白路线的RSV疫苗，根据其之前和最新的临床数据显示，均面临有效重复接种的问题。因为不管是GSK还是辉瑞，各自III期临床数据均显示在接种首针后的12个月或者24个月后，再接种疫苗所诱导的中和抗体滴度水平都只能回到首针峰值水平的约45-60%。其中GSK有披露过一个III期临床保护效力数据，显示首针间隔12个月后的重复接种，其不及首针中和抗体滴度峰值55%所对应的保护效力，对照安慰剂组等同于没有保护效力。从科学角度推断，这两家企业的RSV疫苗抗原不同，但在三聚体标签上都是用了T4-Foldon技术。考虑到该技术本身就是一个抗原，有可能进入人体后引起免疫干扰，因此可能导致了重复接种效果不佳的问题。
当下GSK和辉瑞宣布正在进行间隔3年和4年重复接种的III期临床试验，但两家RSV疫苗的保护效力持久性数据显示，大约每2年就需要重复接种一次。那么谁能补缺?
国际大药企三款针对老年人的已获批商业化的RSV疫苗产品，其中两款面临有效重复接种的挑战，另外一款的保护效力甚至不能覆盖一个完整的疾病流行季。当前国际巨头的产品缺陷，对于三叶草生物及全球各家生物创新疫苗企业就意味着潜在弯道超车的机会。
看回三叶草生物，其未使用佐剂的二价重组蛋白RSV候选疫苗SCB-1019基于其自研的Trimer-Tag技术平台所开发。Trimer-Tag是全球唯一一个利用人源共价三聚体化标签的重组蛋白疫苗技术，共价的结合可保持稳定天然三聚体抗原的结构，因此可诱导强烈和精准的中和免疫应答，且根据过往的临床试验经验，未观察到免疫干扰和预存免疫。在当前开展的澳洲I期临床上，SCB-1019通过头对头比较GSK的AREXVY所展现出来的积极数据，使得SCB-1019在RSV疫苗中潜在同类最佳的保护效力得到有力保障。据悉，三叶草生物计划在2025年启动临床试验评估SCB-1019在RSV疫苗重复接种的应用，值得期待和关注。
基于Trimer-Tag平台，RSV疫苗及其他呼吸道联苗有望被快速开发
在呼吸道疫苗领域，开发高效的联合疫苗是整个行业的发展趋势。同样，对于RSV疫苗市场而言，各家企业长远的管线规划也是开发相关的呼吸道联合疫苗，切入更大的商业化市场机会。值得一提的是，流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)以及SARS-CoV-2病毒，已成为重大的全球公共卫生挑战。季节性流感每年影响全球5%至10%的成年人和20%至30%的儿童，导致300万至500万重症病例，并造成约29万至65万人死亡。
2019年，由SARS-CoV-2引发的冠状病毒病(COVID-19)大流行更是雪上加霜，全球报告至少7.75亿例病例，约700万人因此丧生。
在COVID-19之后，流感和SARS-CoV-2等病毒的共同感染现象已被多项研究证实，其患病率范围从0.2%至48%不等。此类合并感染通常导致病情加剧及病程延长。
因此，研发联合呼吸道疫苗也逐渐成为疫苗研发的新焦点，这一趋势的核心在于通过单一疫苗提供针对多种呼吸道病毒的保护，从而减少接种次数，提高接种率，并扩大免疫覆盖范围。
三叶草生物的Trimer-Tag(蛋白质三聚体化)疫苗研发技术平台，特别适合结合多个具有类似结构的呼吸道病毒抗原。这一平台能够促进疫苗抗原的稳定性和免疫原性，为开发多价或联合疫苗提供了坚实的基础。尤为重要的是，三叶草生物基于该平台在RSV疫苗研发方面积累的宝贵经验也为呼吸道联合疫苗的开发铺平道路。
目前三叶草的RSV候选疫苗SCB-1019正被用于开发单正黏病毒目病毒的呼吸道联合疫苗(RSV+hMPV±PIV3)，并计划于2025年启动临床试验评估SCB-1019在呼吸道联合疫苗的应用。如果其呼吸道联苗的有效性得到临床验证其候选疫苗产品出海的实力则更上一层楼。
全球RSV疫苗商业化前景及市场竞争
由于RSV疫苗2023年下半年开始销售就录得近25亿美金，GSK和辉瑞的成功进一步验证了RSV市场的巨大潜在需求，也给后续研发企业吃了一颗定心丸。根据灼识咨询研究数据，RSV药物全球整体市场规模(包括治疗药物及预防药物)，预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年均复合增长率达到21.4%。
而根据ClinicalTrials数据库，截至2023年9月，全球已有超过20款不同技术路径的RSV疫苗与抗体药物研发管线陆续进入临床研究阶段。
尽管参与RSV疫苗开发的企业众多，但是RSV疫苗研发壁垒极高，成功开发安全有效的RSV疫苗道阻且长。而凭借独创且成熟的Trimer-Tag技术平台，三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019有望成为潜在行业最佳，并在国产RSV疫苗开发中处于领先梯队，非常有机会成为国产生物创新疫苗成功出海的代表。
结语
随着RSV疫苗市场的迅速发展，三叶草生物凭借其独有的Trimer-Tag技术平台和RSV候选疫苗SCB-1019展现了在这一领域的巨大潜力。根据临床试验数据，三叶草生物的二价RSV PreF-三聚体亚单位候选疫苗不仅在免疫原性和安全性方面表现优异，还有望解决现有商业化的RSV疫苗重复接种效果不佳的问题，且评估其在呼吸道联合疫苗中应用的临床也值得期待。
尽管RSV疫苗市场目前由GSK等国际制药巨头主导，但三叶草生物凭借其独特优势，正逐步确立其在国内乃至全球RSV疫苗研发中的领先地位。未来，随着更多临床试验的推进及潜在呼吸道联合疫苗的开发，三叶草生物有望为抵御RSV感染提供更加有效、持久的解决方案，并进一步扩大其在全球生物健康领域的影响。
